Update onderzoek naar het grote kattenhart

Wist je dat maar liefst 10-20% van alle katten last heeft van een te groot hart?

Klinkt als een niet te groot probleem?

Wel als het om de aandoening Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) gaat, een hartaandoening waarbij de hartspiercellen overmatig groeien. Letterlijk betekent HCM dan ook “bovenmatig ontwikkelde” (hypertrofische) “hart” (cardio) “myopathie” (spierziekte). Binnen bepaalde rassen, zoals de Maine Coon en de Ragdoll komt de ziekte mogelijk nog vaker voor. HCM bij de kat is een erfelijke ziekte en wordt verondersteld, gelijk als in de mens, dominant over te erven.

Bij katten met HCM is de hartkamer te klein en is er onvoldoende ruimte is om het bloed weg te pompen. Met als gevolg dat het hart veel harder moet gaan werken én dat bloed gaat stuwen in de linker boezem (atrium). Deze gaat tot het maximum oprekken, tot dat er bloed en vocht in de longen blijven staan. Dit leidt uiteindelijk tot benauwdheid, een onregelmatig kloppend hart, en kan zelfs leiden tot een bloedstolling, waardoor het bloed niet meer door het lichaam gepompt gaat worden.

De onderzoekers van de faculteit Diergeneeskunde wilden ervoor te zorgen dat katten niet meer op deze manier moeten lijden. Dankzij de genereuze bijdragen van de Stichting Dieren Ziekenhuis Maria Naundorf van Gorkum en de Stichting Animales kunnen de onderzoekers nu aan de slag gegaan met onderzoek naar degene genetische markers verantwoordelijk voor het door vererven van deze ziekte. Met deze informatie willen ze fokkers voorzien van het nodig advies, zodat er straks geen katten met Hypertrofische Cardiomyopathie geboren worden.

Graag brengen we je op de hoogte van de eerste onderzoeksresultaten:

Op basis van eerdere genotypering en fenotypering waren de onderzoekers in staat het DNA van een twaalftal Maine Coons te selecteren die lijder waren voor HCM, maar waar geen van de ras-specifieke mutaties aanwezig waren. Deze DNA samples zijn opgewerkt en naar Hartwig Medical Foundation gestuurd. De volledige DNA volgorde is in januari geanalyseerd en in kleine fragmenten beschikbaar gekomen. Het Utrecht Bioinformatics Expertise Core heeft deze data fragmenten aan elkaar geplakt en vergeleken met het beschikbare referentie genoom. In vergelijking met het referentie genoom van de kat zijn er in onze HCM katten ruim 28 miljoen veranderingen/verschillen gevonden. Dit komt overeen met eens in de duizend bouwstenen een verandering wat zeer vergelijkbaar is met andere organismen. 28 miljoen verschillen is een hele grote lijst. Veel van deze verschillen zitten gelukkig in stukken DNA die niet vertaald worden naar eiwit. Van het DNA wordt 1-2% uiteindelijk vertaald naar eiwit. Deze sequenties zijn over het algemeen ook minder variabel. Zelfs als we alleen kijken naar DNA varianten in eiwit-coderende gebieden, dan nog steeds blijft het een indrukwekkend grote lijst.

Deze grote dataset zullen de collega's stapsgewijs gaan analyseren:

• In de eerste stap kijken ze naar alle veranderingen die een extreem effect hebben. Hierin houden ze rekening met de frequentie van de variant in de hele dataset, het effect op het eiwit en de functie van het eiwit. Dus is het een eiwit dat een rol speelt in spierontwikkeling, of gaat het om een eiwit wat relevant is in de lever.
• Stap twee is het grondig analyseren van alle genen die binnen de humane genetica gezien worden als kandidaatgenen voor HCM. Dit zijn ongeveer 40 genen, en van deze genen is bekend dat ze gemuteerd voorkomen in humane HCM patiënten.
• Als hier nog geen duidelijke kandidaten voor HCM in de kat uitkomen kan deze selectie uitgebreid worden naar genen die relevant zijn voor hartspier en daarbij behorende pathologie. Dit zijn momenteel ongeveer 200 genen. Dit zijn dus genen met een wat algemenere functie.

Gedetecteerde varianten kunnen op twee manieren bevestigd worden. Als eerste optie is er het 99Lives Cat Genome Sequencing Initiative in University of Missouri (Lyons Feline Genetics Laboratory). Zij zijn nog op zoek naar DNA sequenties van Maine Coons. Deze waardevolle database met varianten is in staat de selectie van kandidaat mutaties te vergemakkelijken en stelt ons in staat zowel budget als tijd te besparen, omdat hiermee geen extra controles bepaald hoeven worden. Het nadeel van deze dataset is het feit dat het niet om samples gaat die zo uitgebreid gefenotypeerd zijn als onze controles. De tweede optie is genotypering van de kandidaat varianten in een replicatie cohort en een cohort met controles. Deze genotypering vindt plaats binnen ons laboratorium en heeft als voordeel dat dit op zekere controles zijn in een gerelateerde populatie.

Wat zijn de volgende stappen?

In een volgende stap zullen de collega’s de data verder analyseren, en valideren middels de twee bovengenoemde methoden. Uiteindelijk zullen de resultaten gepubliceerd worden, en de gevalideerde mutatie(s) in de toekomst aangeboden worden als DNA test via ons Expertise Centrum Genetica van Gezelschapsdieren.