Het grote kattenhart

Suzy is een hele bijzondere kat. Zij is lief en speels, en ze heeft een heel groot hart. Helaas wordt haar leven daar niet gemakkelijker van, maar juist vele malen zwaarder. Sterker nog, Suzy’s groot hart zou haar het leven kunnen kosten…

Want Suzy heeft Hypertrofische Cardiomyopathie. Letterlijk betekent dit “bovenmatig ontwikkelde” (hypertrofische) “hart” (cardio) “myopathie” (spierziekte).

Suzy’s hartspier is verdikt, waardoor de hartkamer te klein en er onvoldoende ruimte is om het bloed weg te pompen. Met als gevolg dat Suzy’s hart veel harder moet gaan werken én dat bloed gaat stuwen in de linker boezem (atrium). Deze gaat tot het maximum oprekken, tot dat er bloed en vocht in de longen blijven staan.

Uiteindelijk zal Suzy het benauwd krijgen, gaat haar hart onregelmatig kloppen, en zal zij zelfs een bloedstolling op kunnen lopen, waardoor het bloed niet meer door het lichaam gepompt gaat worden. Met alle gevolgen van dien…

 

De onderzoekers van de faculteit Diergeneeskunde willen voorkomen dat katten zoals Suzy – lief en speels, met een figuurlijk groot hart – op deze manier moeten lijden. Via DNA onderzoek willen ze erachter komen welke genetische markers verantwoordelijk zijn voor het door vererven van deze ziekte. Met deze informatie willen ze fokkers voorzien van het nodig advies, zodat er straks geen katten met Hypertrofische Cardiomyopathie geboren worden.

Wat is HCM? 

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is een verkregen hartaandoening die wordt gekenmerkt door overmatige groei van hartspiercellen in met name de linker kamer van het hart. HCM is de meest voorkomende hartziekte bij de kat. Geschat wordt dat 10-20 % van alle katten een vorm van HCM heeft. Binnen bepaalde rassen, zoals de Maine Coon en de Ragdoll komt de ziekte mogelijk nog vaker voor. HCM bij de kat is een erfelijke ziekte en wordt verondersteld, gelijk als in de mens, dominant over te erven.

De meest gebruikelijke manier om HCM te diagnosticeren bij een kat is het vaststellen van een verdikte wand van linker kamer door middel van echocardiografisch onderzoek. Het grootste nadeel van deze methode is de lage negatief voorspellende waarde van een echocardiogram waarbij geen afwijkingen worden gevonden. Het is namelijk niet uit te sluiten dat een kat op een later tijdstip alsnog HCM ontwikkelt. Gevolg is dat de later herkende lijders mogelijk al ingezet zijn in fokprogramma`s. Een betere methode zou een genetische test zijn. Momenteel worden drie verschillende testen van ras-specifieke (Maine Coon (n=2) en Ragdoll (n=1)) mutaties aangeboden. Helaas is gebleken dat de aanwezigheid van deze mutaties HCM niet verklaren. Uit recent eigen onderzoek is gebleken dat we de mutaties vaker zagen bij oudere Maine Coons met een normale hartspier dan bij katten met een verdikte hartspier.

De fokkerij zou zeer gebaat zijn bij een vroege herkenning van lijders. Alleen op deze manier kan de prevalentie van deze desastreuze aandoening teruggebracht worden.

Wat wij willen doen

De huidige bekende mutaties blijken daarmee niet geschikt als screeningstest. Daarnaast verklaren ze lang niet alle HCM gevallen bij de Maine Coon. In analogie van de vele mutaties die bij de mens bekend zijn, mag worden verwacht dat ook bij de Maine Coon meer HCM mutaties voorkomen dan tot dusver bekend.  Onze primaire doelstelling is de ontdekking van nieuwe mutaties  bij Maine Coons met echocardiografisch vastgestelde HCM.

DNA sequentie analyse van het volledige genoom (Whole genome sequencing (WGS)) van een viertal katten zal bijdragen aan het ophelderen van de genetische achtergrond van HCM. Middels internationale samenwerkingen is het mogelijk te bepalen of gedetecteerde varianten ook aanwezig zijn in andere rassen. In samenwerking met de Nederlandse Maine Coon rasvereniging kunnen we ons richten op het bepalen van de allel frequentie van de mutatie om zo een adviserende rol in het fokbeleid in te nemen.

Onze onderzoeksactiviteiten

Het voorgesteld onderzoek is niet heel complex, maar is potentieel van grote meerwaarde. We hebben eerder DNA opgeslagen van Maine Coons waarbij de diagnose HCM is gesteld op basis van klinisch en echocardiografisch onderzoek uitgevoerd door cardioloog Mark Dirven (Diplomate ECVIM-CA). Door het volledige DNA van vier aangedane Maine Coons in kaart te brengen kunnen we bepalen welke eiwit-veranderende mutaties overlappend zijn in alle patiënten. De DNA sequentie analyse wordt uitbesteed aan Hartwig Medical Foundation. Om de grote hoeveelheden data te kunnen analyseren werken we samen met Utrecht Bioinformatics Expertise Core. Het eindproduct van deze twee experimentele stappen is een lijst met mogelijke mutaties per individu en het effect hiervan op eiwitvorming.

De uitslagen van onze genoom analyse vergelijken we met reeds bekende gezonde controles uit het 99Lives Cat Genome Sequencing Initiative in University of Missouri (Lyons Feline Genetics Laboratory). Zij zijn nog op zoek naar genomen van Maine Coons. Deze waardevolle database met varianten is in staat de selectie van kandidaat mutaties te vergemakkelijken en stelt ons in staat zowel budget als tijd te besparen, omdat hiermee geen extra controles bepaald hoeven worden. Binnen de humane geneeskunde zijn mutaties gevonden in 40 verschillende genen. Deze verworven kennis kan gebruikt worden in de vertaalslag van mutatie naar potentiële functie.

Resterende potentiële mutaties zullen gevalideerd worden in additionele patiënten. Tevens zal door patiënten en controle katten in de Nederlandse populatie te genotyperen een beeld gevormd worden van de allelfrequentie van de mutatie. Vanaf dit punt is de vertaalslag naar een genetische test slechts een kleine stap.

Verwachte impact van het project

Echocardiografie is om eerder genoemde redenen dus totaal ongeschikt om een kat vrij van HCM te verklaren. Dit terwijl zowel fokadvies als medische ingrijpen gebaseerd is op echocardiografisch onderzoek. Door het beter begrijpen van verbinding tussen genetica en het tot uiting komen van de ziekte zal een grote stap genomen worden richting correct medisch handelen. De ontwikkeling van een DNA test voor vroegtijdige diagnose zal het voorkomen van HCM binnen enkele generaties kunnen verminderen. De bevindingen zullen gepubliceerd worden, de data zullen publiek beschikbaar worden in wetenschappelijke databases, en een DNA test zal beschikbaar worden via het expertise centrum genetica voor gezelschapsdieren.